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May 14, 2023

dolutegravir

BMC Enfermedades Infecciosas

BMC Infectious Diseases volumen 23, Número de artículo: 347 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

Desde enero de 2017, el régimen antirretroviral de primera línea recomendado en Brasil es la combinación de dosis fija de tenofovir más lamivudina con dolutegravir (TL + D). Según la bibliografía, las mutaciones asociadas a la resistencia a la integrasa (INRAM) rara vez se encuentran tras el fracaso virológico del tratamiento de primera línea con dolutegravir más dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. Evaluamos el perfil de resistencia genotípica de los antirretrovirales del VIH de pacientes remitidos para genotipificación en el sistema de salud pública que fracasaron en la TL + D de primera línea después de al menos seis meses de terapia el 31 de diciembre de 2018 o antes.

Las secuencias de VIH Sanger del gen pol se generaron a partir de plasma de pacientes con falla virológica confirmada a TL + D de primera línea en el sistema de salud pública brasileño antes del 31 de diciembre de 2018.

Ciento trece individuos fueron incluidos en el análisis. Se detectaron INRAM mayores en siete pacientes (6,19%), cuatro con R263K, uno con G118R, uno con E138A y uno con G140R. Cuatro pacientes con INRAM importantes también tenían las mutaciones K70E y M184V en el gen RT. Dieciséis (14,2%) individuos adicionales presentaron INRAM menores, y cinco (4,42%) pacientes tenían INRAM mayores y menores. Trece (11,5%) pacientes también presentaron mutaciones en el gen RT seleccionado por tenofovir y lamivudina, incluidos cuatro con las mutaciones K70E y M184V y cuatro con solo M184V. Las mutaciones de la integrasa L101I y T124A, que se encuentran en la vía in vitro de resistencia a los inhibidores de la integrasa, se encontraron en 48 y 19 pacientes, respectivamente. Las mutaciones no relacionadas con TL + D, por lo tanto probables mutaciones de resistencia transmitida (TDR), estaban presentes en 28 pacientes (24,8 %): 25 (22,1 %) a los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos, 19 (16,8 %) a los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos y 6 (5,31%) a los inhibidores de la proteasa.

En marcado contraste con informes anteriores, informamos una frecuencia relativamente alta de INRAM entre pacientes seleccionados que fallaron en la TL + D de primera línea en el sistema de salud pública de Brasil. Las posibles razones de esta discrepancia incluyen retrasos en la detección de fallas virológicas, pacientes que reciben monoterapia con dolutegravir inadvertidamente, TDR y/o subtipo infeccioso.

Informes de revisión por pares

Se ha demostrado que los regímenes antirretrovirales que contienen inhibidores de la transferencia de cadena de la integrasa (INSTI) tienen mayor eficacia, seguridad y menos interacciones farmacológicas para el tratamiento inicial de la infección por VIH que los regímenes que contienen inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) o inhibidores de la proteasa ( IP) [1,2,3,4,5,6]. En consecuencia, todas las principales pautas de tratamiento del VIH actualmente recomiendan la inclusión de INSTI como parte de los regímenes de primera línea.

En 1991, Brasil se convirtió en el primer país de ingresos medios en brindar acceso gratuito y universal a la terapia antirretroviral (TAR) a todas las personas que viven con el VIH (PLWH) que califican para el tratamiento. Su Ministerio de Salud (MoH) actualiza periódicamente las pautas desarrolladas por un panel asesor independiente. Desde 2014, estas pautas han recomendado que todas las PLWH comiencen la terapia independientemente de los síntomas o el recuento de células T CD4 + [7].

A partir de enero de 2017, el régimen de primera línea recomendado en Brasil es la combinación de dosis fija de tenofovir genérico 300 mg más lamivudina 300 mg, asociado con 50 mg del INSTI dolutegravir (DTG), un régimen conocido como TL + D. DTG es un INSTI de segunda generación con una alta barrera genética a la resistencia y pocas interacciones farmacológicas [8, 9]. Además, en ensayos clínicos y programas de implementación de salud pública a gran escala, rara vez se han descrito mutaciones en el gen de la integrasa asociadas con la resistencia antirretroviral después del fracaso virológico de los regímenes que contienen DTG de primera línea [2, 9, 10].

Aunque el monitoreo de la carga viral se realiza a criterio del médico tratante, las mediciones con intervalos de menos de seis meses son necesarias para que los pacientes continúen recibiendo antirretrovirales a través del sistema de salud pública brasileño [7].

En 2001, el Programa Nacional de SIDA de Brasil creó una red nacional de genotipado (RENAGENO), que desarrolló métodos y directrices para estandarizar las pruebas de resistencia en el sistema de salud pública [11]. Desde enero de 2017, todas las pruebas de resistencia en el sistema de salud pública de Brasil se realizan en un laboratorio central ubicado en São Paulo (Laboratório Centro de Genomas). El genotipado previo al tratamiento en Brasil generalmente no está permitido a través del sistema público, excepto para niños de hasta 12 años de edad, personas con seroconversión reciente documentada, personas con una pareja sexual infectada por el VIH en TAR, mujeres embarazadas y pacientes con tuberculosis. Las mujeres en edad fértil que no usan anticonceptivos también tienen derecho a la determinación del genotipo antes del tratamiento.

De acuerdo con las pautas nacionales, todos los pacientes que tuvieron al menos seis meses de TAR y falla virológica confirmada (una segunda carga viral detectable al menos cuatro semanas después de la primera) tienen derecho a la prueba de resistencia genotípica del VIH.

A diciembre de 2021, aproximadamente 410 000 personas usaban DTG en Brasil, incluidos aquellos que habían comenzado DTG como terapia de primera línea, aquellos que habían cambiado a un régimen que contenía DTG sin haber experimentado fallas virológicas previas, o aquellos que usaban DTG después. uno o más fracasos virológicos (Ministerio de Salud de Brasil) [7]. En ese momento, se estimó que después de seis meses de comenzar con DTG de primera línea, el 91 % de los pacientes tenían cargas virales < 50 copias/mL [12].

Aquí presentamos los resultados de 113 pacientes que fallaron el régimen de primera línea TL + D después de al menos seis meses de terapia y para quienes se solicitaron pruebas de resistencia al laboratorio de referencia nacional en o antes del 31 de diciembre de 2018.

Esta fue una evaluación retrospectiva de los perfiles de resistencia genotípica de individuos con falla virológica confirmada después de al menos seis meses de TL + D de primera línea para quienes se solicitaron pruebas de resistencia al laboratorio nacional de referencia de Brasil antes del 31 de diciembre de 2018. Se definió falla virológica confirmada como dos cargas virales detectables sucesivas con al menos cuatro semanas de diferencia. Se evaluaron muestras de plasma de la segunda extracción de sangre. Las secuencias de Sanger de las regiones de integrasa (IN), proteasa (PR) y transcriptasa inversa (RT) del gen pol se generaron como se describió previamente [13, 14]. Las mutaciones de resistencia se clasificaron de acuerdo con la lista actualizada de mutaciones de resistencia a fármacos de IAS-USA de 2019 [15]. La asignación de subtipos se confirmó mediante análisis filogenético. Las secuencias de nucleótidos del VIH se enviaron al GeneBank, Números de acceso (pendiente).

Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Ética local (# 19220719.7.0000.5505). El Ministerio de Salud de Brasil otorgó acceso a las bases de datos nacionales para PLWH (protocolo n.º 25820009249201976, 10 de diciembre de 2019). Sin embargo, el Ministerio de Salud de Brasil no participó en el análisis ni en la interpretación de los datos, y las opiniones presentadas en este artículo son responsabilidad exclusiva de los autores.

El Ministerio de Salud de Brasil tiene tres grandes bases de datos nacionales para PLWH. El primero, SISGENO, tiene los resultados del genotipo de todos los pacientes analizados desde la creación de RENAGENO en 2001, incluidos los archivos de secuencia FASTA, las cargas virales de ARN del VIH en plasma correspondientes y los resultados de los recuentos de células T CD4 +, todos los cuales se ingresan automáticamente en la base de datos. . También tiene información sobre los regímenes de tratamiento que utilizan estos pacientes.

La segunda base de datos, SISCEL, incluye todos los conteos y cargas virales de linfocitos T CD4+ y CD8+ realizados en el sistema público de salud brasileño desde 1996. Estos datos se ingresan automáticamente en la base de datos a través de interfaces entre los equipos que realizan las pruebas de laboratorio y la base de datos.

La tercera base de datos se llama SICLOM. El farmacéutico responsable de cada dispensación de medicamentos carga los datos en el dispensario local. El software posee varios controles internos que previenen la distribución de medicamentos y/o regímenes que no estén de acuerdo con las guías nacionales de TARV. Por ejemplo, un paciente que se incluye por primera vez en el sistema solo podrá recibir TL + D. Se necesitan autorizaciones especiales para dispensar un régimen diferente, y las justificaciones y los nombres de las personas que autorizaron la dispensación están claramente marcados en el sistema.

Se tomaron varias precauciones para garantizar que solo se incluyeran en el presente análisis los pacientes que fracasaron en la TL + D de primera línea después de seis meses de tratamiento. Primero identificamos todas las fallas del tratamiento de primera línea TL + D en la base de datos RENAGENO que ocurrieron después de julio de 2017. Luego, revisamos la base de datos SICLOM para verificar si cada individuo identificado no había recibido medicamentos antirretrovirales previamente. En algunas ciudades, debido a que la entrada de datos en la base de datos SICLOM solo se automatizó por completo en 2011, excluimos del análisis a los pacientes de estas ubicaciones. Si había evidencia de disminuciones drásticas en la carga viral plasmática o aumentos significativos en el recuento de células T CD4 + en la base de datos SISCEL antes del inicio de TL + D, ese paciente también se excluía del análisis ya que estos cambios podrían representar una exposición no documentada a medicamentos antirretrovirales.

La limpieza de datos, la organización, la descripción y el análisis estadístico se realizaron utilizando R Language and Environment for Statistical Computing [16] y sus paquetes de manejo de datos tidyverse [17]. La prueba no paramétrica Wilcoxon Rank Sum analizó las diferencias en las cargas virales entre los grupos.

Desde julio de 2017 hasta diciembre de 2018, 113 personas sin tratamiento previo con antirretrovirales que habían comenzado TL + D de primera línea habían confirmado falla virológica después de al menos seis meses de tratamiento. Aquellos que cumplieron con los criterios de inclusión fueron identificados e incluidos en el presente estudio. Esta serie de pacientes incluye a todas las PVV que fracasaron en la TL + D de primera línea durante el período de estudio y para quienes el médico tratante solicitó una prueba de resistencia genotípica a través del sistema de salud pública brasileño.

Las características virológicas e inmunológicas demográficas de los pacientes y las cargas virales medias del VIH y los recuentos de células T CD4+ al inicio y tras el fracaso del tratamiento se presentan en las Tablas 1 y 2. De los 113 pacientes, 100 tenían sexo informado. Setenta y tres (73%) de estos eran hombres y 27 (27%) eran mujeres. La edad media de los pacientes fue de 36,1 años (sd = 10,77 años). La carga viral media inmediatamente antes del inicio del tratamiento (línea de base) fue de 5,67 log10, mientras que el recuento medio de células T CD4+ fue de 323,2. En el fracaso virológico, la carga viral media fue de 5,13 log10, mientras que el recuento medio de células T CD4+ fue de 365,9 (Tablas 1 y 2).

Ciento siete de los 113 participantes tenían subtipos de VIH registrados para los genes de proteasa y transcriptasa inversa (seis muestras no generaron productos PCR de proteasa y transcriptasa inversa para la secuenciación). Entre las muestras que no generaron productos de PCR de proteasa y transcriptasa inversa, cuatro se clasificaron como subtipo B, uno como C y uno como F, de acuerdo con el perfil de integrasa. De estos, 77 (68,1%) eran del subtipo B, 12 (10,6%) del subtipo C, tres recombinantes B/C (2,6%), 12 (10,6%) eran del subtipo F y tres recombinantes B/F (2,6%). En el gen de la integrasa, los 113 participantes tenían subtipos registrados. De estos, 80 (70,8%) eran del subtipo B, 12 (10,6%) del subtipo C, cuatro recombinantes B/C (3,5%), 15 (13,3%) del subtipo F y dos recombinantes B/F ( 1,8%).

Se detectaron mutaciones asociadas a la resistencia a la integrasa en 25 (22,1 %) participantes. Se detectaron INRAM importantes en siete participantes (6,19 %): cuatro con la mutación R263K específica de DTG, de los cuales tres eran del clado B y uno del clado C en el gen de la integrasa. De los otros tres participantes con INRAM principales, uno tenía la mutación G118R (clado C), uno portaba la mutación E138A (clado B) y uno albergaba la mutación G140R (virus recombinante BC). Dos pacientes con R263K INRAM también tenían las mutaciones K70E y M184V en el gen RT.

Dieciocho (15,9%) individuos adicionales presentaron INRAM menores, 15 con una sola mutación y tres con dos mutaciones (M50I + L74I y M50I + G193E). Cabe señalar que cinco pacientes tenían INRAMS mayor y menor, que fueron la asociación de R263K/R con M50I/T y L101I/V (muestra 11, Tabla 4), G140R con G163R (muestra 15), E138A con V151A ( muestra 68), R263K con E157Q (muestra 73), R263K/R con L101I y G149A/G (muestra 90). La Tabla 3 resume los totales de INRAM en la muestra, mientras que la Tabla 4 muestra las mutaciones de todos los participantes.

Las mutaciones de la integrasa L101I y T124A, que se encuentran en la vía in vitro de la resistencia a los inhibidores de la integrasa [18, 19], se encontraron en 46 (40,7 %) y 22 (19,5 %) participantes, respectivamente. Estas mutaciones se encontraron conjuntamente en 11 individuos (9,7%).

Trece (11,5 %) participantes presentaron mutaciones de resistencia a tenofovir y/o lamivudina en el gen RT, incluidos cuatro (3,5 %) con las mutaciones K70E y M184V. Los otros nueve participantes presentaban únicamente la mutación M184V. Un paciente con la mutación M184V también tenía la mutación del análogo de timidina M41L, que no es seleccionada ni por tenofovir ni por lamivudina.

Se detectaron mutaciones de resistencia a medicamentos (DRM) no asociadas con resistencia a tenofovir, lamivudina o DTG, por lo tanto, mutaciones de resistencia a medicamentos posiblemente transmitidas, en 28 participantes (24,8 %). Estos incluyen 15 participantes (13,3 %) con DRM a inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI), 16 (14,2 %) a NNRTI y 6 (5,3 %) a IP (Tabla 4). Además, los revertientes T215, considerados un sello distintivo de TDR, se encontraron en cuatro muestras, incluidas T215D (muestra 9, Tabla 4), T215S (muestras 33 y 42) y T 215A (muestra 111).

La carga viral media tras el fracaso de TL + D fue de 5,14 log10 copias/mL para los 88 individuos sin INRAM, en comparación con 5,15 log10 copias/mL entre los individuos con cualquier INRAM (25 individuos, Tabla 4). La diferencia entre la presencia o ausencia de una integrasa INRAM según la carga viral del VIH no es estadísticamente significativa (prueba de suma de rangos de Wilcoxon, W = 650, p = 0,331). La carga viral media entre los siete individuos con INRAM principales fue de 5,17 log10 copias/mL. La diferencia entre este valor y los participantes sin INRAM importante tampoco es estadísticamente significativa (prueba de suma de rangos de Wilcoxon, W = 440,5, p = 0,192).

El recuento medio de células T CD4+ entre los individuos tras el fracaso de TL+D sin INRAM fue de 383,06 en comparación con 287,56 entre los individuos con cualquier INRAM. El recuento medio de células T CD4+ fue de 237,71 para los siete individuos con INRAM principales. Estas diferencias no son estadísticamente significativas (prueba de suma de rangos de Wilcoxon, W = 236, p = 0,232). La Tabla 4 muestra las características de los participantes con falla virológica TL + D e INRAM.

No hubo asociación entre la prevalencia de resistencia de las tres regiones genómicas analizadas y el género, la edad, la región geográfica o el subtipo de VIH que infecta.

En particular, en los ensayos clínicos de registro que involucraron a pacientes sin tratamiento previo que comenzaron con la combinación de DTG más dos NRTI, no se detectaron INRAM conocidos en pacientes con falla virológica definida por el protocolo [1, 3,4,5]. De manera similar, la combinación de DTG y dos NRTI mostró una alta eficacia en pacientes sin experiencia previa con INSTI y un riesgo muy bajo de desarrollar resistencia adquirida a los medicamentos en caso de falla virológica [20]. Además, hay un número extremadamente limitado de informes anecdóticos sobre el desarrollo de INRAM en pacientes que fracasan en los regímenes de primera línea que contienen DTG en la práctica clínica [9].

No se comprende del todo por qué se ha notificado tan raramente la resistencia a los medicamentos en caso de falla virológica durante el tratamiento de primera línea con DTG más dos NRTI. La adherencia casi completa o la falta de adherencia probablemente darán como resultado una supresión viral completa o el rebote del virus de tipo salvaje, respectivamente. La secuenciación de Sanger, el método más utilizado, solo detectará variantes resistentes presentes en ≥ 20% de la población viral [21, 22]. Por otro lado, la adherencia parcial o intermitente puede resultar en variantes resistentes minoritarias que representan menos del 20% de la población viral. En esta situación, los virus resistentes solo pueden detectarse mediante técnicas de secuenciación de próxima generación [22], que no se utilizan de forma rutinaria. Además, los ensayos clínicos pueden no predecir la eficacia de los regímenes basados ​​en DTG en la vida real, ya que la presencia de mutaciones de resistencia a cualquiera de los componentes de los regímenes del estudio suele ser un criterio de exclusión. La carga viral también se controla con frecuencia, lo que conduce a un cambio rápido del régimen de tratamiento en caso de falla virológica. Ambas condiciones no ocurren típicamente en la práctica clínica, particularmente en entornos de recursos limitados (RLS). Es posible que el cambio temprano del régimen de tratamiento no permita que las variantes minoritarias superen a los virus de tipo salvaje y, por lo tanto, se detecten mediante pruebas de resistencia de rutina. Por lo tanto, no está claro si la falta de farmacorresistencia adquirida a DTG observada en los ensayos clínicos se puede extrapolar directamente a la práctica clínica, en particular a entornos donde no se realizan de forma rutinaria pruebas de resistencia previas al tratamiento y monitoreo frecuente de la carga viral.

Los ensayos clínicos que evaluaron la eficacia de los regímenes basados ​​en DTG se realizaron principalmente en países de altos ingresos donde la mayoría de las PLWH están infectadas con el subtipo B del VIH-1 [23, 24]. Además, la mayoría de las caracterizaciones in vitro de las mutaciones asociadas a la resistencia a DTG se han realizado exclusivamente para el virus del subtipo B del VIH [25]. A nivel mundial, el subtipo B es responsable de solo aproximadamente el 10% de las infecciones. El subtipo C, que es raro en países de altos ingresos, representa el 50% de las infecciones en SPI. En Brasil, la distribución de subtipos varía notablemente según la región geográfica. En general, aproximadamente el 70 % de las personas están infectadas con el subtipo B, que circula junto con el subtipo F y con las formas recombinantes BF (aproximadamente el 20 %, principalmente en la Región Nordeste) y los subtipos C y formas recombinantes C (aproximadamente el 10 %, principalmente en el sur del país) [26]. Las formas recombinantes de BF en el gen de la integrasa se originan a partir de los subtipos B o F o una combinación de ambos [27]. Para DTG y otros INSTI, se han observado in vitro diferencias en las susceptibilidades y los patrones mutacionales de los virus resistentes entre los subtipos de VIH [25, 28, 29]. Además, se informaron respuestas virológicas más pobres para el subtipo F en comparación con el subtipo B para individuos tratados con un INSTI como terapia de primera línea [18, 19]. Queda por determinar la importancia de estas diferencias específicas de subtipo para determinar el riesgo de falla virológica y resistencia adquirida a DTG.

En marcado contraste con los ensayos clínicos [2, 9, 10], se encontraron INRAM mayores en el 6,19% de esta muestra de 113 pacientes que fracasaron en la TL + D de primera línea en el sistema de salud pública de Brasil después de al menos seis meses de tratamiento y para quienes se solicitaron pruebas de resistencia al laboratorio nacional de referencia antes del 31 de diciembre de 2018. No obstante, cabe señalar que en los ensayos clínicos, la aparición de RAM tras el fracaso virológico de primera línea utilizando ITINAN como efavirenz es mucho mayor y, en general, , hasta el 50% de los pacientes con falla virológica albergan RAM de NNRTI, y la mitad de estos también albergan la mutación M184V [30].

En el estudio DOMONO, en el que 95 pacientes fueron tratados durante 24 semanas con monoterapia con DTG, el 8,4 % tuvo fracaso virológico y el 3,2 % INRAM [31]. También se debe especular que la barrera genética de TL + D es más alta que la terapia dual que usa L + D, ya que un paciente de 716 que usan L + D en el estudio GEMINI desarrolló VIH que albergaba M184V más R263R/K tras el fracaso virológico en comparación con ninguno. de los 717 pacientes que utilizan TL + D [32]. De manera similar, un paciente de 120 de ACTG-A5353 también desarrolló la mutación M184V y R263K [33]. Aunque nuestros datos no nos permiten especular sobre el surgimiento de resistencia de la terapia dual usando DTG y un NRTI en la vida real, es concebible que estos esquemas puedan incurrir en mayores riesgos de selección de RAM que lo que se observó aquí con TL + D.

Aunque la distribución de subtipos de los 113 pacientes que fallaron en la TL + D de primera línea reflejó la distribución de subtipos en Brasil, el pequeño tamaño de la muestra no nos permite llegar a ninguna conclusión relativa a su papel, si es que lo tienen, en el desarrollo de resistencia a INSTI. mutaciones

Curiosamente, la prevalencia de dos polimorfismos de la integrasa, L101I y T124A, fue más alta de lo que generalmente se encuentra entre los pacientes brasileños sin experiencia con la integrasa, especialmente la mutación T124A que se había encontrado previamente en solo el 12% de los pacientes [14]. Estas dos mutaciones pueden considerarse vías de resistencia a DTG ya que in vitro T124A surge el día 14 de cocultivo y L101I después de 70 días [34]. La presencia de L101I y T124A, en asociación con la mutación 153F (no presente en esta muestra) se asocia con una modesta disminución de la susceptibilidad a DTG (cambio de 1,9 veces). Reconocemos que no está claro el efecto de dos mutaciones en la susceptibilidad del VIH a DTG y que estas mutaciones no están incluidas en los algoritmos para la interpretación de resistencia de INSTI. Sin embargo, es concebible que L101I y/o T124A podrían haber sido seleccionados in vivo por pacientes que fallaron en TL + D. No obstante, las pruebas de resistencia fenotípica en el conjunto de muestras que albergaban mutaciones L101I y/o T124A en pacientes que fallaron en los regímenes de TL + D pueden aclarar la papel de estas sustituciones en la disminución de la susceptibilidad a DTG.

Se ha demostrado que las RAM DTG específicas, como las mutaciones en el codón 263 de la integrasa, conducen a cepas con una aptitud extremadamente baja [35] y cargas virales bajas en caso de falla virológica [20]. Esto no es lo que se observó en el presente estudio de la vida real, donde los pacientes que fracasaron en la TL + D de primera línea con el R263K INRAM tenían cargas virales altas. Solo un paciente portador del VIH con la mutación R263K presentó una carga viral baja (ID de paciente 90, carga viral de 1,9 log10). Otras PLWH portadoras de VIH con esta mutación mostraron cargas virales de 4,6 log10 (paciente 11, Tabla 4), 5,1 log10 (paciente 63, el único paciente portador de un solo INRAM) y 5,6 log10 (paciente 73). Se ha demostrado que cuando las mutaciones de resistencia a los medicamentos se acumulan con el tiempo, existe una tendencia a restaurar la aptitud viral y a aumentar la carga viral [36]. Es posible que las regiones genómicas del VIH relacionadas con la resistencia a DTG, como el 3´PPT [37] que no hemos estudiado, puedan contribuir a restaurar la aptitud del VIH y aumentar la carga viral en caso de falla virológica. Se detectaron mutaciones en el 3'PPT del VIH-1 entre los pacientes que fracasaron con dolutegravir en Brasil en 6 de 51 pacientes, uno de ellos también albergaba la mutación R263K [38]. Curiosamente, los inhibidores de la integrasa alostérica que interactúan con el sitio no catalítico en la integrasa del VIH pueden actuar en tres pasos distintos del ciclo de replicación del VIH. Además de bloquear la integración del ADNc en la cromatina humana, también hay un efecto potente en los pasos finales del ciclo replicativo viral, evitando el ensamblaje del virus [39] y bloqueando la transcripción inversa en el siguiente ciclo de replicación [40]. Con respecto a la inhibición única de la transcriptasa inversa, se puede plantear la hipótesis de que la mutación K70E encontrada en cuatro pacientes podría ser un hito de una vía de resistencia a TL + D. La mutación tenofovir K70E, que se encontró en cuatro pacientes, es extremadamente rara en Brasil y en otros lugares en comparación con la mutación K65R [36, 41].

Cabe destacar que un paciente infectado por una cepa B/C recombinante presentó la mutación G140R descrita recientemente, asociada a G163R (tabla 4). La mutación G140R se describió por primera vez en macacos que recibieron cabotegravir de acción prolongada para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) [42] y en pacientes en los que fracasó el tratamiento con la combinación de cabotegravir y rilpivirina y que albergaban virus de los clados A6/A1 [43]. G140R se considera una mutación infrecuente, notificada en una PLWH que falló con cabotegravir [44], lo que condujo a una reducción de 6,7 veces en la susceptibilidad a cabotegravir [43]. Por lo tanto, es concebible que esta mutación también pueda ser seleccionada por DTG tras el fracaso virológico, y la confirmación de la resistencia fenotípica a los INSTI en este aislado sería de importancia.

En el presente estudio, TDR estuvo presente en una cuarta parte de los participantes que fracasaron en la TL + D de primera línea. Esto es significativamente más alto que lo informado previamente en pacientes sin TARV [26, 27, 45]. La evidencia para el TDR es la presencia de mutaciones no seleccionadas por TL + D. Como se ve en la Tabla 4, las mutaciones de proteasa D30N (nelfinavir, dos aislados) y M46I (indinavir, cuatro aislados) indican cadenas TDR antiguas ya que estos dos IP tienen no ha estado disponible en Brasil durante más de una década. El mismo razonamiento se aplica a la mutación T69D seleccionada por ddI, un medicamento que no está disponible en Brasil desde hace mucho tiempo. Se detectaron mutaciones de análogos de timidina en muchos aislamientos, incluidos los revertientes de AZT como T215D, S o A, un sello distintivo de TDR. Además, se detectaron con frecuencia mutaciones relacionadas con efavirenz y nevirapina, que son, en general, las mutaciones de TDR más prevalentes (tabla 4). Debe mencionarse que en los aislamientos brasileños no B, la prevalencia de TDR puede subestimarse ya que los correlatos genotípicos de la resistencia fenotípica pueden no ser sencillos [46].

En algunos de estos casos, es posible que la TDR a otros componentes del régimen desempeñe un papel en los fracasos de los regímenes de primera línea que contienen DTG. Dado que muchas mutaciones asociadas con la resistencia a los medicamentos pueden persistir con el tiempo [47], el genotipado previo al tratamiento puede ser un método muy sensible para detectar TDR. Sin embargo, la prevalencia de algunas RAM transmitidas en pacientes sin tratamiento previo puede variar con el tiempo y existir como poblaciones minoritarias que solo pueden detectarse mediante secuenciación de próxima generación (NGS). De hecho, existe evidencia de que la TDR presente en poblaciones minoritarias de VIH-1 detectada por NGS puede afectar la respuesta virológica a los regímenes de TAR de primera línea si la adherencia al tratamiento es deficiente [48]. Por lo tanto, se puede especular que TDR puede contribuir al fracaso del tratamiento de primera línea con TL + D, particularmente en el contexto de mala adherencia. TL + D es un régimen de dos pastillas. Hay estudios que indican que la adherencia a los regímenes de una sola pastilla es mayor que a los de dos o más pastillas [49]. Es concebible que algunos pacientes opten por tomar solo una de las píldoras (DTG), lo que los coloca efectivamente en monoterapia y, por lo tanto, favorece la selección de INRAM. Curiosamente, la mutación M184V estuvo presente en seis aislamientos (Tabla 4, ID de caso # 11, 16, 25, 73, 57, 81). No es posible determinar si estas fueron mutaciones seleccionadas o transmitidas. Cabe destacar que en el aislamiento ID #111 en la Tabla 4, también estaba presente la mutación revertida T215A. Sin embargo, aunque M184V es una de las mutaciones emergentes más frecuentes en el fracaso virológico, es una mutación rara en pacientes naïve, probablemente porque es una de las pocas mutaciones que revierte con el tiempo sin la presión selectiva de los antirretrovirales [47]. No obstante, esta fue una mutación esencial en esta casuística, que refleja el fracaso del régimen con o sin resistencia a DTG.

En Brasil, el único INSTI disponible antes de diciembre de 2017 era raltegravir, y su uso entre enero de 2009 y 2017 se limitó a la terapia de rescate para pacientes con resistencia documentada a los IP. Por lo general, se usaba en combinación con uno o más NRTI, un IP potenciado, con o sin etravirina y/o maraviroc [7]. Por lo tanto, se esperan TDR que incluyan INRAM seleccionados por raltegravir. De hecho, las mutaciones y polimorfismos asociados con la resistencia a raltegravir, como E138A, L74I/M, G163R, V151A/I, T97A y E157Q, estaban presentes en algunos pacientes que fracasaron en TL + D [13]. Aunque no se realizó el genotipo previo al tratamiento en este grupo de pacientes, no se puede descartar que las mutaciones de resistencia y los polimorfismos transmitidos asociados con raltegravir podrían haber desempeñado un papel en los fracasos virológicos. La exposición a DTG conduce a una mayor selección de DRM asociados con DTG, como R263K o G118R.

La prevalencia de viremia por encima de 50 copias/ml en ensayos clínicos que utilizan regímenes basados ​​en DTG como tratamiento de primera línea es de entre el 1 y el 3 % en las semanas 24 o 48 [1,2,3,4,5]. Por el contrario, en el entorno del "mundo real" en Brasil, hasta el 9 % de las PLWH que comienzan con TL + D presentan cargas virales > 50 copias/mL en las semanas 24 o 48 de tratamiento [12]. En 2017, 70.250 PVV iniciaron TAR en Brasil, 77% con TL + D. En 2018, 68.626 iniciaron TAR, 86% con TL + D [7]. Suponiendo que el 9 % de ellos hubiera fracasado virológicamente después de 6 meses de tratamiento, más de 12 000 pacientes con TL + D habrían tenido derecho a someterse a pruebas de genotipo. Sin embargo, pudimos identificar solo 113 pruebas de genotipo que cumplieron con los criterios del estudio. Cabe señalar que el laboratorio central realizaba en ese momento un promedio de 1.500 pruebas de genotipo por mes. No está claro por qué tan pocas pruebas fueron de pacientes que fracasaron en la TL + D de primera línea, pero es concebible que la percepción entre los médicos tratantes de que en la mayoría de estos casos la terapia de rescate tendría éxito sin la necesidad de una prueba de resistencia jugó un papel importante. Por lo tanto, también es concebible que la prueba de genotipo se solicitara solo para los pacientes más difíciles de tratar y menos adherentes que fracasaron en TL + D. Esto, a su vez, representaría un sesgo de selección muy importante, posiblemente sobreestimando la verdadera frecuencia de resistencia antirretroviral. entre todas las PLWH que fallaron en TL + D de primera línea. Aún así, la mayoría de las PLWH que fallaron en TL + D como régimen de primera línea en entornos del mundo real albergarán el VIH sin RAM. Por lo tanto, los pacientes que experimentan falla virológica en un régimen de primera línea que contiene DTG no deben ser empíricamente colgados de un régimen de segunda línea. En cambio, se debe reforzar la adherencia y se deben considerar las pruebas de resistencia genotípica.

En marcado contraste con lo que se ha informado tanto en los ensayos clínicos como en la práctica clínica, informamos una frecuencia relativamente alta de INRAM entre los pacientes que fracasaron en la terapia de primera línea con un régimen asociado a DTG y dos NRTI en el sistema de salud pública de Brasil. Las posibles razones de esta discrepancia incluyen retrasos en la solicitud de pruebas de genotipo, monoterapia con DTG por parte de algunos pacientes debido a la adherencia inadecuada selectiva a la píldora que contiene los NRTI, TDR a otros componentes del régimen o a raltegravir, selección de mutaciones que están en el camino para resistencia al inhibidor de la integrasa y el subtipo infectante. Dado su impacto potencial en las políticas mundiales de salud pública, estos resultados merecen una mayor investigación.

Todos los datos de este estudio y los scripts R que lo analizan están disponibles en el repositorio de mutaciones de resistencia asociadas a dolutegravir de OpenScience Foundation en Brasil (https://doi.org/10.17605/OSF.IO/4QAMZ).

Inhibidor de transferencia de cadena de integrasa

Inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa

Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido

inhibidor de la proteasa

Terapia antirretroviral

Personas que viven con el VIH

Ministerio de Salud

dolutegravir

Combinación a dosis fija de Tenofovir y Lamivudina asociada a Dolutegravir

Red nacional brasileña de genotipado

Sistema de control de MoH para prueba de genotipo

Sistema de control del Ministerio de Salud para análisis de laboratorio de recuento de linfocitos T (CD4+/CD8+) y carga viral

Sistema de control del Ministerio de Salud para medicamentos contra el VIH

Mutación asociada a resistencia a la integrasa

Configuración de recursos limitados

tracto de polipurina

Secuenciación de última generación

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Agradecemos a Alessandra Bassini por la asistencia administrativa del manuscrito.

Este trabajo fue apoyado parcialmente por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud bajo el Premio Número R01AI147330.

Universidad Federal de Sao Paulo, Sao Paulo, Brasil

Ricardo Sobhie Diaz, James R. Hunter, Michelle Camargo, Danilo Dias, Juliana Galinskas, Isabela Nassar, Isaac Beard of Lima, Deborah Bellini Caldeira, Maria Cecilia Sucupira & Mauro Schechter

Universidad Federal de Río de Janeiro, Río de Janeiro, Brasil

Mauricio Schechter

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RD dirigió el proyecto, diseñó el estudio, diseñó las estrategias de estudio de laboratorio (genotipificación) y editó el manuscrito; JH realizó el análisis estadístico, comentó y editó las primeras versiones del manuscrito; MC supervisó la implementación de experimentos de laboratorio, realizó los experimentos de laboratorio, realizó análisis; DD analizó los datos; JG analizó los datos; IN analizó los datos; IL analizó los datos; DC analizó los datos, MCS supervisó la implementación de experimentos de laboratorio, realizó análisis, MS participó en el diseño del estudio y escribió el manuscrito. Todos los autores aprovaron el manuscrito final.

Correspondencia a Ricardo Sobhie Díaz.

Este estudio fue aprobado por el Consejo de Revisión Ética de la Universidad Federal de Sao Paulo, Sao Paulo, SP, Brasil (# 19220719.7.0000.5505). El Ministerio de Salud de Brasil otorgó acceso a las bases de datos nacionales para PLWH (protocolo n.º 25820009249201976, 10 de diciembre de 2019). Sin embargo, el Ministerio de Salud de Brasil no participó en el análisis ni en la interpretación de los datos, y las opiniones presentadas en este artículo son responsabilidad exclusiva de los autores. Como los datos no vincularon los resultados de laboratorio con la identificación de las PLWH, la Junta de Revisión Ética no requirió el consentimiento informado por escrito del paciente.

Todos los autores dieron su consentimiento para la publicación.

RD es un ex director de Laboratório Centro de Genomas, Sao Paulo, Brasil. RD y MS informan becas de investigación, honorarios por participación en el consejo asesor y conferencias de MERCK SHARP y DOME, GILEAD, ViiV, PFIZER y Jansen (todas no relacionadas con el presente trabajo). Otros autores no tienen ningún conflicto de interés que declarar.

Otros autores no tienen ningún interés en competencia que declarar.

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Reimpresiones y permisos

Díaz, RS, Hunter, JR, Camargo, M. et al. Mutaciones de resistencia asociadas a dolutegravir después del fracaso del tratamiento de primera línea en Brasil. BMC Infect Dis 23, 347 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08288-8

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Recibido: 26 Septiembre 2022

Aceptado: 27 de abril de 2023

Publicado: 24 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08288-8

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