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May 26, 2023

Interrumpir el plegamiento de proteínas para combatir el cáncer

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La investigación en Sibylla se centra en los intermediarios del plegamiento de proteínas. Crédito: Marco Bravi Verona/Sibylla Biotech

Sibylla Biotech en Trento, Italia, se separó de la Universidad de Trento, el Instituto Nacional de Física Nuclear de Roma y la Universidad de Perugia, Italia, en 2017.

El plan para atacar las proteínas vinculadas a enfermedades interrumpiendo el proceso de plegamiento dio un gran salto adelante en 2022 cuando la firma Sibylla Biotech en Trento, Italia, obtuvo 23 millones de euros (25 millones de dólares estadounidenses) en financiamiento.

Sibylla, un spin-off de varias universidades italianas que ha sido preseleccionado para The Spinoff Prize 2023, persigue un enfoque computacional único para el descubrimiento de fármacos. Conocida como inactivación farmacológica de proteínas mediante el direccionamiento intermedio plegable, o PPI-FIT, la plataforma se basa en el modelado in silico para determinar cómo una proteína adopta su forma 3D1.

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Armados con el conocimiento de esa trayectoria de plegamiento, los científicos de la compañía buscan estados de transición que sean susceptibles de unión a fármacos, incluso cuando las mismas proteínas en sus configuraciones completamente plegadas no lo sean.

"El concepto es muy emocionante", dice David Balchin, investigador de plegamiento de proteínas en el Instituto Francis Crick en Londres, que no está involucrado con la compañía. Balchin advierte que las trayectorias de plegamiento predichas por los modelos y experimentos de laboratorio de Sibylla podrían no reflejar toda la complejidad del plegamiento de proteínas en las células. "Pero si son capaces de encontrar pistas de drogas como esta", dice, "sería fantástico".

Los primeros candidatos a fármacos de Sibylla se centran en dos proteínas: KRAS y ciclina D1. Ambos están frecuentemente mutados o sobreexpresados ​​en los tumores. Y ambos han sido considerados durante mucho tiempo objetivos 'no susceptibles de tratamiento' porque, en todas las formas mutadas, excepto en algunas raras, las estructuras completamente plegadas carecen de bolsillos bien definidos para que se aniden los agentes farmacológicos.

Impulsados ​​por los métodos patentados de Sibylla, los científicos dirigidos por el director de tecnología, Giovanni Spagnolli, seleccionaron compuestos que podrían dirigirse contra los intermediarios de plegamiento de cada proteína rebelde.

Spagnolli ayudó a desarrollar PPI-FIT como estudiante de posgrado en la Universidad de Trento. Él y sus asesores de doctorado, el bioquímico Emiliano Biasini y Pietro Faccioli, físico teórico ahora en la Universidad de Milano-Bicocca, Italia, cofundaron Sibylla junto con otros dos académicos italianos y la directora ejecutiva Lidia Pieri.

Desde que fue nombrada finalista del Premio Spinoff 2021, Sibylla ha producido datos, aún no publicados, que muestran que los compuestos interactúan con las proteínas diana durante el plegamiento.

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"Eso altera la vía de plegamiento", explica Spagnolli, lo que provoca la degradación de la proteína diana a través del sistema de eliminación de la célula, que reconoce las estructuras mal plegadas como aberrantes y las transporta para que se descompongan. El resultado final es que las proteínas problemáticas nunca se ensamblan en sus formas cancerígenas.

"Suena mágico la primera vez que lo escuchas", dice Ward Capoen, socio de V-Bio Ventures, una firma de inversión en ciencias de la vida en Gante, Bélgica, que dirigió la ronda de financiación de Sibylla en 2022.

Pero como muestran los ejemplos de prueba de concepto de los fundadores académicos de Sibylla1,2 (así como el trabajo de validación de los científicos de la compañía presentado en una reunión en Londres en marzo), el enfoque parece estar funcionando. "Todo seguía apuntando en la dirección correcta", dice Capoen, quien forma parte de la junta directiva de la empresa.

Y el cáncer es sólo un punto de partida. "Podemos aplicar la plataforma a cualquier área terapéutica", dice Pieri. Esto incluye la neurociencia, que es el énfasis de una colaboración de descubrimiento de fármacos con la firma farmacéutica japonesa Takeda.

Otras compañías de biotecnología están desarrollando medicamentos que degradan las proteínas para algunos de los mismos objetivos de enfermedades. Sibylla, sin embargo, se destaca en su búsqueda de intermedios plegables.

La naturaleza transitoria de los intermedios puede dificultar la búsqueda de compuestos farmacológicos que se unan a ellos. Pero una vez identificados, dice Pieri, esos compuestos, que Sibylla denomina degradadores que interfieren en el plegamiento, a menudo tienen propiedades bioquímicas que les dan una ventaja sobre otros agentes degradantes de proteínas.

Esa idea finalmente se pondrá a prueba cuando los agentes anticancerígenos de la compañía ingresen a los ensayos en humanos.

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01649-y

Este artículo es parte de Nature Outlook: The Spinoff Prize 2023, un suplemento editorialmente independiente producido con el apoyo financiero de terceros. Sobre este contenido.

Spagnolli, G. et al. común Biol. 4, 62 (2021).

Artículo PubMed Google Académico

Massignan, T. et al. Preprint at https://arxiv.org/abs/2004.13493 (2020).

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