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May 17, 2023

Inmunodeficiencia combinada grave: mejora de la supervivencia que conduce a la detección de una enfermedad hepática subyacente

BMC Gastroenterología

BMC Gastroenterology volumen 23, Número de artículo: 166 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

La deficiencia de adenosina desaminasa (ADA) es un trastorno autosómico recesivo que conduce a una inmunodeficiencia combinada grave (SCID). Se caracteriza fisiopatológicamente por la acumulación intracelular de productos tóxicos que afectan a los linfocitos. Se sabe que otros sistemas de órganos se ven afectados y causan anomalías no inmunitarias. Nuestro objetivo fue realizar un estudio transversal para describir la enfermedad hepática en la ADA-SCID autosómica recesiva.

Se realizó un análisis retrospectivo de centro único de ADA-SCID autosómico recesivo confirmado genéticamente. La enfermedad hepática se definió como ≥1,5 veces el límite superior normal específico del género (LSN; 33 UI/L para hombres y 25 UI/L para mujeres) alanina aminotransferasa (ALT) o un aumento moderado o grave de la ecogenicidad del hígado en la ecografía.

La cohorte incluyó 18 pacientes con 11 hombres. La mediana de edad fue 11,5 (3,5-30,0 años) y la mediana del percentil de IMC fue 75,5 [36,75, 89,5]. Todos los pacientes recibieron terapia de reemplazo enzimático en el momento de la evaluación. Siete (38%) y cinco (27%) pacientes recibieron terapia génica (GT) y trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) en el pasado. Cinco pacientes tenían un nivel de ALT 1,5 veces superior a 1,5 veces la U. La ecogenicidad hepática fue leve en 6 (33 %), moderada en 2 (11 %) y grave en 2 (11 %) pacientes. Todos los pacientes tenían puntuaciones normales de los biomarcadores de fibrosis del Índice de Fibrosis-4 y de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, lo que indica la ausencia de fibrosis avanzada en nuestra cohorte. De 5 pacientes a los que se les realizaron biopsias hepáticas, se observó esteatohepatitis en 3 pacientes (puntuación NAS de 3, 3, 4).

Las manifestaciones no inmunológicas de ADA-SCID se han vuelto más evidentes en los últimos años a medida que mejoraba la supervivencia. Llegamos a la conclusión de que la esteatosis es el hallazgo más común observado en nuestra cohorte ADA-SCID.

Informes de revisión por pares

La deficiencia de adenosina desaminasa (ADA) es un trastorno genético recesivo autosómico primario que generalmente conduce a una inmunodeficiencia combinada grave (SCID) [1]. Los pacientes con deficiencia de ADA tienen disfunción de las células T, B y asesinas naturales (NK) y se identifican temprano en la vida cuando presentan infecciones graves recurrentes. Se caracteriza fisiopatológicamente por la acumulación intracelular de productos tóxicos que afectan a los linfocitos [2]. Existen múltiples formas de SCID, a saber, ADA-SCID, SCID ligada al cromosoma X, RAG-1 o RAG-2 SCID e IL7R SCID. El defecto subyacente de SCID se identificó por primera vez en ADA-SCID, que representa del 10 al 15% de los casos de SCID en humanos [3].

La naturaleza ubicua de ADA tiene consecuencias en múltiples sistemas de órganos, incluido el hígado. Las modalidades de tratamiento mejoradas para pacientes con SCID han revelado efectos no inmunológicos de la enfermedad debido a una mejor supervivencia [1, 4]. Las manifestaciones clínicas de los pacientes con ADA-SCID incluyen, entre otras, anomalías esqueléticas, déficits neurológicos que implican disfunción cognitiva y motora y pérdida de la audición [5,6,7].

La ADA-SCID es única en comparación con otros errores innatos de la inmunidad, afecta las vías de señalización de los linfocitos y es un trastorno sistémico que afecta las vías metabólicas. Bollinger et al. informó un caso de enzimas hepáticas elevadas que se presentó como ictericia neonatal en un paciente con deficiencia de ADA [8]. Hasta donde sabemos, no hay ningún estudio de cohorte publicado de ADA-SCID. El objetivo de este estudio fue realizar un análisis transversal de la enfermedad hepática en una cohorte de pacientes con ADA-SCID autosómica recesiva.

Los pacientes con diagnóstico conocido o sospechado de ADA-SCID fueron remitidos al Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano en los Institutos Nacionales de Salud para evaluación para un posible trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) o terapia génica (GT). Los pacientes con sospecha de enfermedad hepática debido a enzimas hepáticas anormales o imágenes fueron evaluados y seguidos prospectivamente por la División de Enfermedades Hepáticas del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales.

Realizamos un análisis retrospectivo transversal de pacientes con ADA-SCID confirmada genéticamente. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito para el estudio. Todos los pacientes formaban parte de un protocolo de investigación clínica de historia natural que estudiaba los estudios clínicos y moleculares de las enfermedades de inmunodeficiencia primaria (NCT00006319) o como parte de un protocolo de investigación clínica que estudiaba la evaluación de la enfermedad hepática (NCT00001971).

A todos los pacientes se les realizaron pruebas séricas que incluyeron hemograma completo (CSC), panel hepático (que incluye aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (ALP), gamma glutamil transferasa (GGT), bilirrubina total), creatinina, albúmina, índice internacional normalizado (INR) y ensayo de proliferación de linfocitos (LPA). Se realizaron ecografías hepáticas, tomografías computarizadas (TC)/resonancias magnéticas (IRM) y biopsias hepáticas cuando estaban clínicamente indicados. Se registraron datos demográficos, eventos clínicos, medicamentos, resultados de laboratorio, hallazgos de imagen y biopsias hepáticas. Dos autores (NAM, AV) revisaron las historias clínicas de los pacientes para recopilar datos. Todos los resultados de laboratorio recopilados fueron de muestras extraídas dentro de las 2 semanas posteriores a los estudios de imágenes. Definimos la enfermedad hepática como 1,5 veces el límite superior normal (ULN) de (ALT) específico del sexo y/o un aumento moderado o grave de la ecogenicidad del hígado en la ecografía.

Las elevaciones de las enzimas hepáticas, en particular la alanina aminotransferasa (ALT), se registraron como una fracción del límite superior normal relacionado con el sexo. Se utilizaron 25 U/L y 33 U/L como el límite superior normal (ULN) para ALT para mujeres y hombres, respectivamente [9]. Para el análisis se utilizó la fracción del ULN relacionado con la edad para ALP, GGT, tamaño del hígado y tamaño del bazo [9], [10].

Se utilizó el ensayo de proliferación de linfocitos (LPA) para medir la capacidad de los linfocitos para sufrir una proliferación clonal después de la estimulación. Se utilizaron 2,5 µg/ml o 5 µg/ml de fitohemaglutinina (PHA) para analizar la respuesta a los 3 días y 1 µg/ml de toxoide tetánico a los 6 días. Se analizaron los índices de estimulación. Los niveles de adenosina desaminasa (ADA) no se analizaron ya que solo un paciente en la cohorte tuvo el nivel medido dentro de las dos semanas posteriores a los estudios de imágenes.

Las imágenes del hígado incluidas en este análisis son ultrasonido (US), tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI). Se realizaron tomografías computarizadas y resonancias magnéticas para una evaluación adicional de los hallazgos anormales, como una lesión observada en el hígado ecográfico. Todas las imágenes de US, MRI y CT fueron revisadas por un solo radiólogo (JM). Se registraron el tamaño del hígado, el contorno, la ecogenicidad, el flujo y la velocidad de la vena porta y el tamaño del bazo para las imágenes de ultrasonido. Se utilizaron TC y RM para buscar formación de colaterales, várices, formación de derivaciones esplenorrenales, recanalización de la vena paraumbilical y para caracterizar cualquier lesión hepática observada en la ecografía. Se registró la fracción del ULN relacionado con la edad del tamaño del hígado y el bazo para evitar que la edad fuera un factor de confusión.

La biopsia hepática se realizó cuando estaba clínicamente indicado, es decir, etiología poco clara de la enfermedad hepática o elevación persistente de las enzimas hepáticas. Las biopsias hepáticas se realizaron por vía percutánea. A ocho pacientes se les realizó biopsia hepática y todos fueron revisados ​​por el mismo hepatopatólogo (DEK). Todas las biopsias se calificaron para esteatosis, inflamación lobulillar, balonización hepatocelular y fibrosis [11].

El análisis estadístico se realizó con GraphPad Prism versión 8.1.1. Las estadísticas descriptivas de los datos demográficos iniciales se presentaron como frecuencias para variables categóricas y media con desviación estándar para variables continuas. La comparación de las características clínicas y bioquímicas de pacientes con y sin enfermedad hepática se realizó mediante la prueba de Mann-Whitney para variables continuas no paramétricas. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.

Los pacientes se clasificaron en cuatro grupos en función de la gravedad de la ecogenicidad, a saber, aumento de la ecogenicidad normal, leve, moderado y grave [12]. Todos los valores se organizaron en orden ascendente y se trazaron en un gráfico con el eje X que indica el código del paciente y el eje Y que indica la variable utilizando Microsoft Excel para Mac, versión 16.52.

Entre enero de 2006 y junio de 2019, se incluyeron en el análisis 18 pacientes de los 23 pacientes con ADA-SCID atendidos en los NIH. Cinco pacientes fueron excluidos debido a registros incompletos, datos de laboratorio o estudios de imagen.

Las características de los pacientes se describen en la Tabla 1. La mediana de edad cuando fue visto fue de 11,5 años (rango de 3,5 a 30,0 años). Había 11 hombres (61% de la cohorte) y la mediana del IMC de la cohorte fue de 18,4. La cohorte incluyó a 10 blancos, 5 afroamericanos, 1 nativo americano, 1 multirracial y 1 paciente de raza desconocida. Siete (38 %) y cinco (27 %) pacientes habían tenido terapia génica (GT) y trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) sin éxito en el pasado, respectivamente. Todos los pacientes estaban recibiendo terapia de reemplazo enzimático en el momento de la evaluación. Todos los pacientes tenían US de hígado y cinco (27%) tenían biopsias de hígado.

Las enzimas hepáticas se analizaron trazando la fracción de LSN relacionado con el género. En el análisis de ALT, se observó que cinco pacientes (pacientes 14, 15, 16, 17 y 18) tenían niveles de ALT más de 1,5 veces el LSN relacionado con el sexo. El paciente 14 tenía 1,7x, el paciente 15 tenía 2,5x, el paciente 16 tenía 4x, el paciente 17 tenía 4,1x y el paciente 18 tenía 4,4x el ULN relacionado con el género para ALT (Fig. 1). Se pensó que el paciente 18 que tenía una elevación de 4.4x en ALT se debía a una lesión hepática inducida por fármacos a partir de la revisión de la historia clínica. Se encontró que el paciente 18 tenía una lesión del patrón hepatocelular una semana después de iniciar amoxicilina-clavulanato para la infección de los senos paranasales. Todos los pacientes tenían niveles normales de fosfatasa alcalina como se muestra en la figura 2.

Niveles de ALT representados como fracción del ULN relacionado con el género. Eje X: Número de serie. Eje Y: Fracción de LSN relacionado con el género para ALT. Cada paciente está codificado con una forma específica, que se muestra a la derecha del gráfico. Los pacientes 14, 15, 16, 17 y 18 tienen enzimas hepáticas elevadas (> 1,5x ULN)

Niveles de ALP representados como fracción del ULN relacionado con la edad. Eje X: Número de serie. Eje Y: Fracción del ULN relacionado con la edad. Cada paciente está codificado con una forma específica, que se muestra a la derecha del gráfico

Se compararon las características de los pacientes con y sin enfermedad hepática en función de la elevación de ALT y se encontraron diferencias significativas en IMC, ALT, GGT y tamaño hepático (tabla 2). No se identificaron diferencias adicionales entre las características de laboratorio o demográficas entre los grupos. Dada la pequeña cohorte, no pudimos identificar predictores potenciales para el desarrollo de enfermedad hepática.

Trazado gráfico del tamaño del hígado. Eje X: Números de serie. Eje Y: Fracción del ULN relacionado con la edad del tamaño del hígado. Cada paciente está codificado con una forma específica, que se muestra a la derecha del gráfico

La proliferación de linfocitos de 3 días después de la estimulación con PHA 2,5 µg/ml o 5 µg/ml no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos. De manera similar, la proliferación de 6 días después de 1 µg/ml de toxoide tetánico no fue estadísticamente significativa entre los grupos.

De los 18 pacientes seguidos, todos tenían ecografía de hígado y bazo. Siete pacientes tenían tomografías computarizadas y seis pacientes tenían resonancia magnética del abdomen. Los pacientes se clasificaron en cuatro grupos en función de la gravedad de la ecogenicidad, a saber, aumento de la ecogenicidad normal, leve, moderado y grave. Diez de los dieciocho pacientes (55 %) tenían esteatosis en la ecografía hepática, de estos 6 (33 %) pacientes tenían un aumento leve de la ecogenicidad, 2 (11 %) pacientes tenían un aumento moderado y 2 (11 %) tenían un aumento grave de la ecogenicidad (Fig. . 4). También se observó que un paciente (5 %) tenía una ecotextura del hígado más gruesa. Cinco de los 6 pacientes (83 %) con aumento leve de la ecogenicidad en la ecografía tenían enzimas hepáticas normales y anomalías aisladas en la ecografía hepática. Todos los pacientes con aumento moderado y severo de la ecogenicidad tuvieron elevación de ALT y GGT. Se observó que dos pacientes tenían un aumento en el tamaño del bazo para la edad, pacientes de 13 y 15 años. Todos los pacientes tenían flujo portal, velocidad del flujo portal y contorno de la superficie del hígado normales. Se observó que todos los pacientes, excepto el paciente 6, tenían ecotextura hepática normal. El paciente 6 tenía una ecotextura hepática levemente gruesa. Los hallazgos ecográficos fueron corroborados por TC y RM.

Los pacientes 16 y 18 tuvieron un aumento moderado en la ecogenicidad y los pacientes 14 y 17 tuvieron un aumento severo en la ecogenicidad. También se observó que los pacientes con un aumento de la ecogenicidad tenían un aumento del tamaño del hígado, registrado como una fracción del ULN relacionado con la edad. Los pacientes 13 y 17 con aumento severo de la ecogenicidad tenían 1,25x y 1,54x el ULN de tamaño de hígado para la edad, respectivamente. Los pacientes 16 y 18 con aumento moderado de la ecogenicidad tenían 1,52x y 1,66x el LSN de tamaño hepático para la edad, respectivamente (Tabla 2; Figs. 2 y 3).

Calculamos marcadores de fibrosis no invasivos como el índice de proporción de AST a plaquetas (APRI), el índice de fibrosis-4 (FIB-4) y la puntuación de fibrosis NAFLD. Los 18 pacientes tenían una puntuación de fibrosis FIB-4 y NAFLD normal, lo que indica ausencia de fibrosis avanzada en nuestra cohorte (Tabla complementaria 1). De cuatro pacientes que tenían puntaje APRI anormal, 2 de ellos (Pacientes 18 y 13 tenían evidencia histológica de fibrosis periportal y en puente respectivamente). Los pacientes 8 y 16 con puntaje APRI anormal no tenían esteatosis y esteatosis severa, respectivamente.

Siete pacientes fueron sometidos a biopsia hepática ya uno (paciente 6) a resección por hepatoblastoma (tabla 3). Los dos pacientes más jóvenes (5 y 6) de este subgrupo no presentaron cambios patológicos (aparte del hepatoblastoma en el paciente 6). Todas las biopsias restantes mostraron enfermedad hepática esteatósica. De este grupo de seis, 4 presentaban generalmente esteatosis macrovesicular leve, distribuida predominantemente en la zona 1, asociada a inflamación portal y lobulillar leve (fig. 4A). La fibrosis, presente en tres, era periportal y un caso también mostraba fibrosis perisinusoidal alrededor de la vena. Los otros dos pacientes presentaban esteatohepatitis, con lesión leve por abombamiento además de esteatosis de leve a moderada e inflamación leve (fig. 4B). En uno se observó fibrosis en puente avanzada (fig. 4C), mientras que en el otro solo se observó fibrosis periportal y perisinusoidal. No hubo evidencia de hiperplasia regenerativa nodular en ninguno de los casos.

Enfermedad del hígado graso en SCID. A. Esteatosis leve cerca del área portal en una distribución de zona 1 (H&E, 200x). B, C. Esteatohepatitis con fibrosis focalmente avanzada. (B: H&E, 200x; C: Masson Trichrome, 200x)

En este estudio transversal retrospectivo de un solo centro, informamos por primera vez la enfermedad hepática en la cohorte más grande de pacientes con ADA-SCID. Se incluyeron 18 pacientes con SCID ADA con una mediana de edad de 11,5 (3,5-30,0 años). Con los avances recientes en las opciones de tratamiento y la mejora en la atención al paciente, la supervivencia general de los pacientes con SCID ha mejorado y las manifestaciones no inmunológicas de ADA-SCID se han vuelto más evidentes. Con este éxito, fue posible identificar las complicaciones que afectan al hígado, ya que la probabilidad de afectación de órganos aumenta con la esperanza de vida más larga.

Todos los pacientes recibieron terapia de reemplazo enzimático, 7 de ellos recibieron terapia génica y cinco de ellos recibieron trasplante de células madre. Se observó que cinco pacientes tenían enfermedad hepática en base a ALT elevada, más de 1,5 veces el ULN específico de género. De los cuales se pensó que un paciente tenía lesión hepática inducida por fármacos (DILI) según la revisión de la historia clínica. Todos los pacientes con enzimas hepáticas elevadas tuvieron un aumento moderado o grave de la ecogenicidad hepática en la ecografía, excepto el paciente con DILI. Se observó que un paciente que tenía evidencia de esteatosis moderada en la ecografía tenía esteatohepatitis medida por la puntuación histopatológica NASH-CRN. Las características que se encontraron estadísticamente significativas y diferentes entre el grupo con enfermedad hepática y sin enfermedad hepática fueron el IMC, la ALT, la GGT y el tamaño del hígado. Se observó que los pacientes con enfermedad hepática tenían sobrepeso (IMC 26,6), tenían ALT (4,2 veces el LSN específico de género), GGT (2,7 veces el LSN relacionado con la edad) y tamaño del hígado (1,5 veces el LSN relacionado con la edad) más altos.

Ha habido informes de casos de bebés con ADA-SCID que presentan hepatitis aguda a las pocas semanas de nacer [8]. En la deficiencia de adenosina desaminasa, la acumulación intracelular de trifosfato de desoxiadenosina fue la causa de la linfopenia [13, 14]. El nivel de trifosfato de desoxiadenosina en los hepatocitos fue mínimo. Aumento del nivel de la enzima S-adenosilhomocisteína hidrolasa (SAH) inactivada que causa la acumulación hepática del metabolito tóxico, la adenosilhomocisteína [15, 16]. Se postuló que esta era la causa de la hepatitis en estos pacientes. El reporte de caso de Bollinger et al. en 1996, presentó hepatitis y fue tratado con reemplazo enzimático. El paciente tuvo una normalización de las enzimas hepáticas probablemente debido a la resolución de la acumulación de metabolitos tóxicos como se mencionó anteriormente. Una serie de casos fue publicada por Ratech y et al. en 1985 sobre los hallazgos de la autopsia de 8 pacientes que tenían ADA-SCID. Dos de los 8 tenían enzimas hepáticas elevadas, no se identificaron causas infecciosas y la autopsia mostró fibrosis en puente [17]. Creemos que la enfermedad hepática observada en nuestra cohorte de pacientes con ADA-SCID es diferente a la descrita en el pasado. A los pacientes de nuestra cohorte se les diagnosticó ADA-SCID de manera temprana y todos ellos comenzaron con el reemplazo de enzimas temprano en la vida. Por lo tanto, es poco probable que nuestros pacientes de la cohorte ADA-SCID tuvieran una acumulación tóxica de metabolitos ya que no hay informes de hepatitis en los primeros meses de vida. La enfermedad hepática más común observada en nuestra cohorte fue la esteatosis y estos pacientes tenían múltiples factores de riesgo, incluidas múltiples infecciones, exposición a medicamentos e IMC elevado. Otro posible mecanismo de esteatosis en esta población incluye la desregulación de la interconectividad metabólica observada en la biología de las células inmunitarias. La inmunidad mediada por células T requiere la estimulación de los receptores mediados por insulina [18]. Los pacientes con SCID carecen de células T, lo que provoca una reducción en la captación de insulina. Esto conduce a niveles elevados de insulina en circulación, lo que provoca la activación de la síntesis de glucógeno [19].

En cuanto a las limitaciones, se trata de un estudio transversal retrospectivo con una pequeña cohorte de pacientes. Sin embargo, nuestra cohorte es la cohorte ADA-SCID más grande que informa enfermedad hepática por primera vez. Otra limitación de nuestro estudio es la falta de datos longitudinales ya que la mayoría de nuestros pacientes se perdieron durante el seguimiento. Además, muy pocos pacientes con sospecha de compromiso hepático fueron sometidos a biopsias hepáticas con fines diagnósticos. Otra limitación de nuestro estudio es la incapacidad de explorar la correlación de la lesión hepática con la ERT y la terapia génica debido a su conjunto de datos transversales y a la falta de algunos puntos de datos.

Los pacientes con ADA-SCID ahora sobreviven hasta la edad adulta con importantes avances en el tratamiento médico, lo que revela los efectos a largo plazo de la deficiencia de ADA en órganos no inmunológicos, incluido el hígado. El diagnóstico temprano y el inicio del tratamiento con reemplazo de enzimas es clave para prevenir la hepatitis aguda por la acumulación tóxica de productos del metabolismo de las purinas. Sin embargo, el riesgo de desarrollar otras formas de enfermedad hepática en esta población todavía existe. Una de las razones es el aumento del riesgo de infecciones y la exposición a múltiples medicamentos a lo largo de su vida, ya que la mayoría de los pacientes reciben HSCT o GT. También existe la posibilidad de una reconstitución inmunitaria parcial debido a la falta de injerto de células B, lo que es clínicamente similar a la inmunodeficiencia variable común. Esto aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades hepáticas como la hiperplasia nodular regenerativa [20].

En conclusión, proponemos que la esteatosis es el hallazgo más común observado en nuestra cohorte ADA-SCID. Los pacientes con ADA-SCID tienen un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad hepática crónica y requieren una estrecha vigilancia para ayudar a prevenir el inicio o la progresión de la enfermedad, ya que la mayoría de los pacientes de nuestra cohorte son jóvenes.

Todos los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

Deficiencia de adenosina desaminasa - Inmunodeficiencia combinada severa

Terapia de reemplazo enzimático

Terapia de genes

Trasplante de células madre hematopoyéticas

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Descargar referencias

ninguno.

Este trabajo fue apoyado por el Programa de Investigación Intramural de NIDDK, NIH.

Anusha Vittal y Nehna Abdul Majeed contribuyeron igualmente a este trabajo.

Sección de Investigación Clínica, Rama de Enfermedades del Hígado, NIDDK, NIH, Bethesda, MD, EE. UU.

Anusha Vittal, Nehna Abdul Majeed y Christopher Koh

Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, NIH, Bethesda, MD, EE. UU.

Elizabeth Garabedian

Departamento de Radiología y Ciencias de la Imagen, NIH, Bethesda, MD, EE. UU.

Jaime Marko

Laboratorio de Patología, NCI NIH, Bethesda, MD, EE. UU.

David E. Kleiner

Sección de Hepatología Traslacional, División de Enfermedades del Hígado, NIDDK, NIH, Bethesda, MD, EE. UU.

Rob Sokolic, Fabio Candotti, Theo Heller y Christopher Koh

IQVIA Biotech, Sharon, MA, MD, EE. UU.

Rob Sokolic

División de Inmunología y Alergia, Hospital Universitario de Lausana, Lausana, Suiza

fabio candotti

Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, NIH, Bethesda, MD, EE. UU.

harry malech

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Revisión final y preparación del manuscrito: AV, NAM, CK y TH Adquisición y análisis de datos: JM, DK, EG, HM, FC, RS Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Theo Heller o Christopher Koh.

Todos los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes. Todos los protocolos experimentales fueron aprobados por NIH IRB operado por la Oficina de Protecciones de Investigación de Sujetos Humanos (NIH Federalwide Assurance FWA #: 00005897; IORG #: 00010). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos y/o sus tutores legales.

No aplica.

Ninguno.

AV, NAM, JM, DK, EG, HM, CK y TH son empleados del gobierno de los EE. UU. y no tienen conflictos de intereses financieros que revelar. FC, RS, no tienen conflictos de intereses financieros que revelar.

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Reimpresiones y permisos

Vittal, A., Abdul Majeed, N., Garabedian, E. et al. Inmunodeficiencia combinada grave: mejora de la supervivencia que conduce a la detección de una enfermedad hepática subyacente. BMC Gastroenterol 23, 166 (2023). https://doi.org/10.1186/s12876-023-02782-8

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Recibido: 19 Octubre 2022

Aceptado: 23 de abril de 2023

Publicado: 19 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-023-02782-8

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