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Jul 16, 2023

Las micropartículas desencadenan la expansión de Treg para curar ratones con esclerosis múltiple

Si bien no existe una cura para la enfermedad autoinmune esclerosis múltiple (EM), la

Si bien no existe una cura para la esclerosis múltiple (EM), una enfermedad autoinmune, los resultados de un nuevo estudio realizado por investigadores de Johns Hopkins Medicine han señalado el potencial terapéutico de un enfoque prometedor que puede revertir, y en muchos casos, aliviar por completo, la EM. como síntomas en ratones. La estrategia, probada en un modelo de ratón con EM, utiliza micropartículas biodegradables (MP) cargadas con el fármaco inmunosupresor rapamicina y funcionalizadas con moléculas inmunomoduladoras para crear MP tolerogénicas (Tol-MP) que respaldan la expansión de las células T reguladoras ( Tregs).

"Desarrollamos un método para 'inclinar la balanza' de las células T que llegan al sistema nervioso central desde los efectores hasta las células T reguladoras, o Tregs, que modulan el sistema inmunológico y se ha demostrado que previenen las reacciones autoinmunes", dijo Giorgio Raimondi, PhD. , director asociado del Laboratorio de Investigación de Alotrasplante Compuesto Vascularizado y profesor asistente de cirugía plástica y reconstructiva en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Raimondi es coautor principal del artículo publicado por el equipo en Science Advances, que se titula "Las partículas creadas mediante bioingeniería expanden las células T reguladoras específicas de la mielina y revierten la autorreactividad en un modelo de ratón con esclerosis múltiple".

Las cifras del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares citadas por el equipo de Johns Hopkins sugieren que casi tres millones de personas en todo el mundo, casi un tercio de las cuales se encuentran en los EE. alimentación de información al sistema nervioso central. Aunque rara vez es mortal, la EM puede provocar discapacidades a largo plazo y afectar el movimiento, el control muscular, la visión y la cognición.

Por una razón desconocida, en las personas con EM, algunas de las primeras líneas de defensa del cuerpo contra los invasores extraños (células inmunitarias conocidas como células T CD4+) no reconocen que la mielina, el material graso y aislante que rodea y protege las células nerviosas, es una parte normal del sistema humano. Si estas células T efectoras descarriadas se vuelven dominantes, pueden provocar una inflamación que daña o destruye la vaina de mielina, lo que a su vez puede interrumpir o reducir gravemente la transmisión de los impulsos nerviosos desde todas las partes del cuerpo hacia el cerebro.

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune que se desarrolla cuando las células inmunitarias autorreactivas reconocen y atacan la vaina protectora de mielina que rodea los nervios en el sistema nervioso central (SNC), causando daños irreversibles.

daño que puede afectar el movimiento, el control muscular, la visión y la cognición", explicaron además los autores. La EM no se puede curar, y los tratamientos actuales para la enfermedad de por vida no están dirigidos y, a menudo, hacen que los pacientes se vuelvan inmunocomprometidos. "Debido a la efectos secundarios dañinos de los inmunosupresores de base amplia, se están explorando activamente terapias alternativas que inducen una tolerancia inmunológica específica hacia los autoantígenos, sin interrumpir la actividad inmunológica no relacionada", continuaron los autores. "Los tratamientos apuntan a la inducción de tolerancia para reeducar al sistema inmunológico para reconocer mielina como "propia" en lugar de "extraña".

Para su estudio recientemente informado, el equipo desarrolló micropartículas poliméricas biodegradables (diminutas esferas de polímero creadas mediante bioingeniería) para administrar tres agentes terapéuticos clave. Uno es una fusión de la proteína interleucina-2 (IL-2), que estimula la producción y el crecimiento de células T, y un anticuerpo que bloquea ciertos sitios de unión en IL-2 para optimizar los relevantes para la expansión de Treg. Otra es una molécula de clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) con un péptido de mielina (fragmento de proteína) presentado en su superficie para seleccionar inmunológicamente Tregs específicos de mielina (y por lo tanto, protectores de la cubierta de las células nerviosas) en lugar de otros tipos de células T. El tercer componente es la rapamicina, un fármaco inmunosupresor que ayuda a reducir el número de células T efectoras.

El equipo probó los Tol-MP resultantes en ratones con encefalomielitis autoinmune (EAE), un modelo de EM humana. "Inyectamos las micropartículas cargadas cerca de los tejidos linfáticos para estimular la producción y el crecimiento de Tregs y facilitar su viaje al sistema nervioso central a través del sistema linfático", explicó el coautor del estudio y autor correspondiente Jordan Green, PhD, director de Biomaterials and Drug Delivery Laboratory y profesor de ingeniería biomédica en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Los hallazgos de nuestro estudio mostraron que en todos nuestros ratones, las células Treg detuvieron la actividad autoinmune de los efectores contra la mielina, previnieron un mayor daño a los nervios y les dieron el tiempo necesario para recuperarse".

Raimondi señaló además: "Usando esta terapia en ratones criados para exhibir síntomas que modelan los que se observan en humanos con EM, descubrimos que podíamos mejorar el crecimiento de las células Treg y al mismo tiempo reducir la cantidad de efectores, lo que da como resultado la reversión de los síntomas similares a los de la EM en 100 % de los ratones y, lo que es aún más emocionante, lograr una recuperación completa en el 38 %; en otras palabras, más de un tercio se curó de su enfermedad". Junto con más estudios para confirmar la efectividad de su posible terapia para la EM, Raimondi, Green y sus colegas planean probar su sistema de administración de terapia de micropartículas en otras enfermedades autoinmunes.

Los autores señalaron además: "Juntos, nuestro estudio demuestra que los Tol-MP son muy prometedores como tratamiento preventivo y terapéutico seguro y eficaz para este modelo de EAE en ratones y potencialmente para la EM y otras enfermedades autoinmunes... El diseño modular de los Tol-MP permite para una fácil adaptación para expandir poblaciones Treg específicas para tratar muchas condiciones autoinmunes". El coautor principal, Jamie Spangler, PhD, agregó: "Lo primero en la línea será una versión de ratón de la diabetes tipo 1. Para involucrar y desarrollar células Treg específicas para las células productoras de insulina en el páncreas dañadas o amenazadas por la actividad autoinmune de esa enfermedad, Intercambiaré el péptido de mielina que usamos en la parte del péptido MHC de la terapia de EM con uno de esas células". Spangler es director del Spangler Lab en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y profesor asistente de ingeniería biomédica e ingeniería química y biomolecular en la Facultad de Ingeniería Whiting de la Universidad Johns Hopkins.

"La creencia es que simplemente cambiando el péptido presentado cada vez, podemos orientar nuestra terapia para abordar una amplia variedad de enfermedades autoinmunes", comentó Green. "Esperamos tener un alijo de posibles terapias listas para usar antes de pasar a los estudios de seguridad y eficacia en ratones, seguidos con suerte de ensayos en humanos". Y como concluyeron los autores, "Junto con la creciente comprensión de los objetivos antigénicos clave en los trastornos autoinmunes humanos o el rechazo de trasplantes, prevemos una implementación rápida de derivados de esta construcción en escenarios clínicamente relevantes. Prevemos que esta plataforma para antígenos específicos in situ La terapia de activación de células T a través de un producto de partículas biodegradables acelulares listo para usar tendrá un gran potencial para la inmunoingeniería y las inmunoterapias de próxima generación".

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